mardi 20 novembre 2012

Aaargh! Les physiciens! Encore une fois!


Il ya quelque temps, les deux physiciens Paul Davies et Charles Lineweaver, ont annoncé leur explication pour le cancer avec une nouvelle théorie, qui est la leur, que les cancers sont atavismes récapitulant dans un backflip Haeckelian à double inverse de leurs ancêtres premetazoan . Ils semblaient très fiers de leur idée.
J'étais consterné , comme vous pouvez le deviner. Ils ont même affirmé que les embryons humains passent par un poisson / étape amphibie avec des branchies, des pieds palmés, et les queues dans un modèle de développement Haeckelian. Ils ne comprennent pas l'évolution, le développement ou le cancer, les faits qui ressortent même en l'absence de leur admission qu'ils n'avaient aucune connaissance préalable, et il a été flipper gênant de voir deux gars intelligents avec une mesure de prestige légitime dans leurs propres spécialités charge au loin dans une autre discipline avec des notions telles cinglés.
Maintenant, ils ont fait de nouveau , répéter les mêmes allégations encore une fois. Et pire encore, ils ont maintenant publié dans la revue Physical Biology, sous les titres «Les tumeurs cancéreuses que les Métazoaires 1.0: exploiter les gènes de lointains ancêtres".
Les gènes de la coopération cellulaire qui a évolué avec multicellularité environ un milliard d'années sont les mêmes gènes que le dysfonctionnement pouvant causer le cancer. Nous émettons l'hypothèse que le cancer est une maladie qui survient lorsque atavique dysfonctionnement génétique ou épigénétique ouvre une ancienne «boîte à outils» de la pré-existantes adaptations, de rétablir la domination d'une couche antérieure de gènes contrôlés mobiles tricot colonies de cellules partiellement différenciées, semblable à une tumeur. L'existence d'une telle trousse implique que la progression de la tumeur dans l'organisme hôte diffère distinctement de l'évolution darwinienne normale. Génomique comparative et la phylogénie des métazoaires basales, opisthokonta et basales eucaryotes multicellulaires devrait aider à identifier les gènes en cause et donner l'ordre dans lequel ils ont évolué. Cet ordre sera une indication approximative de l'ordre inverse dans lequel le cancer se développe, car les mutations perturbent les gènes de la coopération cellulaire. Notre proposition est conforme aux connaissances actuelles sur le cancer et explique la rapidité avec laquelle le cancer paradoxale acquiert un ensemble de capacités de soutien mutuel complexes. Enfin nous faisons plusieurs prédictions et proposer des façons de tester ce modèle.
Oh. Mon. Gob. Alors ... beaucoup ... fausseté.
J'ai lu le document. J'ai grincé des dents. Ce blogueur lire les résumés . Il grinça des dents. Je pense que quiconque est le moindrement informé sur la biologie se sentent de la même façon ... mais cette merde va continuer à se faire publier dans des revues légitimes parce que ... parce que ... bon, physicien! Ils doivent savoir ce que nous faisons pas! (Eh bien, ils ne savent pas ce que nous faisons, mais nous savons des choses qu'ils n'ont pas, et la connaissance de la cosmologie ne se traduit pas dans la connaissance de la biologie moléculaire. Ou vice-versa.)
Les vanités de ce document sont: 1) un manque de connaissances sur l'évolution cellulaire qui leur permet de postuler des preuves sans scénarios; 2) notions particulières à propos de la biologie moléculaire qui leur permettent d'imaginer l'ensemble des réseaux invisibles de gènes primitifs qui se cachent sous les atavismes comme extérieurs polis d'urbane et civilisée cellules modernes, et 3) les idées fausses à propos du cancer bizarres provoquant des mutations qu'ils ne peuvent pas sauvegarder un seul exemple précis.
Donc, nous allons commencer par la première objection, l'histoire étrange évolutif inscrit dans le titre. Ils postulent une étape dans l'évolution juste au-dessus du stade colonial, avec des groupes de cellules ayant des spécialisations marginales - ce qui est raisonnable, jusqu'à un certain point.
La transition de unicellulaires à organismes multicellulaires complexes a eu lieu pendant une période prolongée à partir d'au moins 1 milliard d'années (Hedges et Kumar 2009). Fait important, la vie métazoaire «avancé» de la forme que nous connaissons maintenant, dire les organismes dont la spécialisation cellulaire et la différenciation des organes, a été précédée par des colonies de cellules eucaryotes dans lesquels la coopération cellulaire était assez rudimentaire, composé de réseaux de cellules adhérentes échangeant des informations chimiquement, et formant auto-organisés assemblages avec seulement une division du travail modérée. Ces proto-métazoaires sont effectivement petites, les écosystèmes peu structurés qui sont tombés à court de l'organisation et de la réglementation complexe que nous associons avec les métazoaires les plus modernes. Bref, proto-métazoaires, que nous dub métazoaires 1,0, étaient de type tumoral tumeurs.
Aaargh. Cette dernière phrase. C'est comme l'annonce d'une théorie de l'évolution humaine qui a pour prémisse que les chimpanzés sont handicapés mentaux - elle parvient à insulter et de dénaturer les chimpanzés et les personnes ayant un handicap mental. Non, les métazoaires premières étaient sains, fonctionnels, les organismes de succès. Tumeurs des masses anormales de tissu produites par la reproduction excessive des cellules avec des mécanismes de régulation cassé. Vous n'avez pas à déclarer la pertinence de votre analogie en déclarant simplement deux côtés équivalent, il n'ya pas raisonnable, fondée sur des preuves justification pour déclarer les métazoaires début d'être un groupe de tumeurs.
Davies et Lineweaver ne fournissent aucune preuve de leur histoire évolutive, que ce soit. C'est vraiment une façon simpliste juste histoire dans laquelle ils affirment précurseurs métazoaires étaient comme des cancers afin qu'ils puissent prétendre que le cancer découvre un atavisme se cache ce qui prouve que les précurseurs métazoaires étaient comme les cancers. C'est tellement circulaire j'ai eu le vertige.
Ce qui nous amène à leur problème n ° 2: «atavismes. Ils ont cette vision de calage pauvre vieux Darwin en soutenant une hiérarchie. Comme la version de Haeckel de l'histoire, nous sommes construit des couches accumulées de nouveaux traits, où les anciens sont enfouis, puis fossilisés sous gènes nouveaux, et tout ce qu'il faut, c'est un peu d'érosion d'exposer des reliques bien conservés. C'est tout plus de terminal, avec un petit clin d'oeil à une certaine modification des stades de notre évolution.
Il est, cependant, dans la nature de l'évolution darwinienne que la vie se fonde opportuniste de ce qui s'est passé avant. L'appareil génétique de la Métazoaires nouveau 2.0 a été recouverte sur le vieil appareil génétique des Métazoaires 1,0. Les gènes de Métazoaires 1,0 ont été bricolé avec, si possible, et supprimé si nécessaire. Mais beaucoup sont encore là, constituant un ensemble d'outils robustes pour la survie, le maintien et la propagation de non différenciée ou faiblement différenciées des cellules-'tumors' et quand les choses tournent mal (souvent dans la sénescence de l'organisme) avec la superposition nuancée qui caractérise Métazoaires 2.0, le système peut revenir à l'ancienne, de manière plus robuste de la construction multicellulaire assemblages-Métazoaires 1.0.
Aaargh. Les gènes qui sont supprimées n ° pourriture et sont perdus, ne se cache. Les gènes qui restent et sont bricolé par des mutations d'acquérir de nouvelles fonctions, de perdre les anciens, et sont assemblés dans de nouveaux réseaux coevolving. Si ils sont toujours là, ils sont toujours une partie des voies réglementaires en vigueur; ils ne sont pas dans un document distinct «couche», ils ne sont pas en attente, sans modification, aux allègrement adopter de nouveau les États ancestrales. Non, vraiment, vous ne pouvez pas prendre une de vos cellules, coupez quelques gènes, et le remettre en liberté dans l'océan pour nager au large et suivez son mode de vie primitif. Les cancers ne sont pas rêver d'indépendance protiste.
Encore une fois, ils jouent le même tour: postuler une condition qui rendrait leur travail modèle, parce que ce serait faire fonctionner le modèle, non pas parce qu'ils ont fait la preuve que c'est la façon dont les réseaux de gènes de fonction.
Sur le chemin, ils essaient de discuter avec les modèles standard de formation de cancer qui supposent, par exemple, que la prolifération cellulaire est un produit de rupture des freins réglementaires, et non pas l'activation d'un programme de dormeur relançant un état ancestral. Davies et le point de Lineweaver que les cellules cancéreuses ont effectivement modes d'intégration et de communication qui favorisent la survie - comment pourrait-il être si elles n'étaient que des cellules voyous déchaînés follement à travers le corps? Je voulais crier à eux ", car ils sont légèrement modifiées des cellules de métazoaires encore, vous œillères cinglés!" Les cellules cancéreuses peuvent exécuter des activités de promotion de la croissance comme des signaux qui encouragent sécrétant un approvisionnement en sang d'infiltrer la tumeur parce qu'ils sont intrinsèquement multicellulaire, non pas parce ils se retournent vers une barbarie ruse.
Ils s'opposent également à un modèle qu'ils appellent "le darwinisme interne»: que les cellules cancéreuses ont de la suite de caractères qu'ils ne le font pas à cause de quelque plan interne cohérente, mais parce qu'ils éprouvent des mutations aléatoires, dont beaucoup qui tuent les cellules cancéreuses, mais nous ne voir les combinaisons réussies de traits qui produisent prolifératives, les tumeurs invasives. Et ils prétendent avoir des preuves contre ce modèle. Ils n'en ont pas.
Notre explication de cancer comme un atavisme qui court-circuite la Métazoaires 2.0 Système de réglementation et libère la suppression Métazoaires 1.0 Système reçoit le soutien de la pléiotropie étonnante de certaines enzymes, et, comme cela a été réalisé récemment, certains ARN micro-(miARN). Ainsi, l'enzyme COX-2 et le miARN miR connu sous le nom-31 ont été trouvés pour contrôler non seulement un, mais un ensemble de facteurs tumorigènes. Cette efficacité remarquable et l'économie serait profondément déroutante si elle provenait de quelques dizaines d'années de darwinisme interne, mais prend tout son sens si elle avait été aiguisé par l'évolution sur une longue période de temps pour former un ensemble optimisé qui constitue une sorte de marche-arrêt pour commuter un ensemble de traits de adaptatifs précédemment.
Mais ... mais ... pléiotropie est une propriété essentiellement universel de gènes de régulation! Nous nous attendons à ce genre de comportement largement interaction. Et pourquoi considérez-vous comme l'expression d'une interaction entre deux composants d'un système réglementaire pourrait être une propriété de «traits précédemment adaptation» plutôt que d'une propriété de traits fonctionnels et adaptatifs actuellement? Ce genre d'argument ne résout rien dans leur modèle.
Considérons maintenant que je l'ai mentionné troisième problème, qu'ils ne semblent pas être en mesure de discuter de la manière connue du cancer mutations du travail, et ne pas donner des exemples précis de circuits gène atavique exposés par un oncogène modifié. Je vais être plus précis, nous allons utiliser Rb comme un exemple.
Rb est un oncogène connu, c'est-à-un gène modifié que lorsque cassé ou peuvent provoquer une étape sur le chemin vers le cancer. Son rôle normal dans les cellules saines comme un régulateur du cycle cellulaire.
Cellules en division suivre un cycle. La plupart des cellules sont en G 1 (Gap 1), faire ce que les cellules ne puis, sous le contrôle de l'horloge comme des changements dans les gènes spécifiques, ils peuvent entrer dans le S (synthèse) de phase, lorsque leur ADN est répliqué, suivi d'un G 2 phase (écart 2), et d'une mitose ou phase de division active M. Chacune de ces phases a un point de contrôle, où une pile de protéines étudier l'état de la cellule et supporte permettre de procéder au processus, ou de le bloquer en cas de problème. Dans les cas extrêmes, les protéines point de contrôle peut déterminer que la cellule est tellement endommagé de manière irréparable que la seule option est le suicide, et la cellule de s'auto détruire.
Il s'agit d'un processus qui doit perturber le cancer si elle veut continuer; cellules cancéreuses en général ont endommagé des signaux d'ADN ou aberrante volant partout qui devrait être le déclenchement de toutes sortes d'alarmes dans le système de checkpoint, et non la division cellulaire arrêter immédiatement, ou activer la réparation mécanismes qui fixent les dommages, ou tout simplement tuer la cellule endommagée immédiatement.
L'un des points les plus critiques de ce cycle est appelée R ou point de restriction. Avant ce stade, la cellule est sensible à des signaux externes qui peuvent induire la division cellulaire; après ce point, la cellule ne fait plus attention à ces signaux, car il est sur une piste programmée de façon rigide vers l'achèvement de la division cellulaire. C'est ce dernier moment fatidique de la décision avant que la cellule s'engage à se diviser.
Permanent à ce stade est un gardien essentielle du cycle cellulaire, pRb. Cette protéine est un inhibiteur de la division cellulaire, en qualité d'un gène suppresseur de tumeur. C'est la garde à la porte, et il doit être convaincu que tout va bien dans la cellule avant qu'elle permettra de division pour continuer. Mode par défaut Il est d'arrêter la division cellulaire, mais il reçoit des signaux à partir d'un large éventail de voies qui peuvent dire il de se retirer et de laisser le processus se poursuivre. Croyez-moi, le contrôle de ce gène est complexe car il est si essentiel à la division cellulaire bien réglementé: regardez ici, debout sentinelle juste au-dessus du point R jaune, avec tous ces autres voies parlant à elle:
Je pense que vous pouvez voir comment ce gène peut contribuer au cancer quand il est défectueux. Tirez sur le garde, ouvrez la porte large, et permettre des divisions cellulaires objet d'aucun contrôle.
Ce que je ne vois pas, et ce qui ne correspond pas au modèle Davies / Lineweaver, c'est là que les atavismes émergentes sont. Les composantes du cycle cellulaire qui sont désinhibé par la perte de cette protéine ne sont pas cachés et ne sont pas non utilisées, les versions primitives de régulateurs du cycle cellulaire, ils sont simplement les régulateurs contemporaines avec un facteur limitant essentiel enlevé.
Cela ne veut pas dire que l'histoire évolutive du gène est sans importance. Il ya eu plusieurs études phylogénétiques de Rb; elle est présente dans la plupart des eucaryotes (! Et quelques séquences homologues ont été identifiés dans les Archaea), unicellulaire ainsi que multicellulaire, mais il montre la complexité croissante de sa fonction dans les organismes multicellulaires. Il n'est tout simplement pas le cas, cependant, que vous pouvez trouver des «couches» de la fonction Rb qui vous permettent de décoller les fonctions modernes pour exposer un Rb antique qui fait revenir à une ancienne modèle de comportement.
Laissons Davies et Lineweaver obtenir encore davantage de la science. Pourquoi devrions-nous aimer leur modèle? Parce que c'est plus optimistes que les idées des biologistes poopyhead »!
Compte tenu de la complexité redoutable cancer et la diversité, comment pourrait-on faire des progrès vers la contrôler? Si l'hypothèse de l'atavisme est correct, il ya de nouvelles raisons d'être optimiste. La boîte à outils postulée de Métazoaires 2.0, même s'il est vrai complexe, n'en est pas moins un élément fixe et fini de la vie multicellulaire. Le nombre d'outils dans le kit n'est pas infinie. Ce que l'on apprend le cancer ne peut être transmis à la prochaine génération de cancers chez les autres patients. Cancer ne va nulle part évolutif, il commence juste en haut une fois de plus dans le prochain patient. Bien que le cancer peut sembler comme une cible en perpétuel mouvement, un cancer donné dispose d'un ensemble strictement limité de possibilités ataviques qui s'offrent à elle. Ainsi, le cancer est un adversaire limité et finalement prévisible. Cette compréhension du cancer comme un atavisme limitée devrait engendrer l'optimisme chez les oncologues. La précision attendue de la pharmacothérapie personnalisée ne sera pas infinie. Ce point de vue contraste fortement avec les possibilités ouvertes pour le cancer impliquées par le modèle de «darwinisme interne».
Les scientifiques ne doivent pas être à la recherche d'optimisme, ils devraient être à la recherche de la vérité, qui est parfois va être sombre. Alors que faire si le modèle de «darwinisme interne» implique un certain nombre de possibilités d'intimidation? Elle est ce qu'elle est. Chaque cancer est différent, chaque cancer est complexe, et en agitant les mains et prétendre qu'il ya une unité ancestralement dérivé des mécanismes sous tous les cancers unique ne fait pas ainsi. Davies et Lineweaver vont devoir faire mieux que parader vieux de plusieurs décennies d'évolution idées fausses sur moi pour me persuader de leur cas.

L Cao Peng B, L Yao, Zhang X, Sun K, X Yang, Yu L (2010) L'ancienne fonction de RB-E2F voie: aperçu de son histoire évolutive. 05h55 Biol directs.
Les tumeurs cancéreuses Davies PCW, Lineweaver CH (2012) que les Métazoaires 1.0: tôle gènes d'ancêtres. Phys. Biol. 8 015001 à 015008.
Takemura M (2005) l'histoire évolutive du gène du rétinoblastome de archées à eucaryotes. Biosystems 82 (3) :266-72.

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